2018年执业药师考试重点辅导：药物稳定性及药品有效期

药物稳定性及药品有效期

药物制剂稳定性变化一般包括：

1.化学不稳定性是指药物由于水解、氧化等化学反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。

2.物理不稳定性是指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等

3.生物不稳定性是指由于微生物污染滋长，引起药物的酶败分解变质。

(一)药物的化学降解途径

1.水解

水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)等。

2.氧化

(1)酚类药物：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。

(2)烯醇类：维生素c分子中有烯醇基，极易氧化

(3)其他类药物

3.其他反应

(1)异构化：左旋肾上腺素、毛果芸香碱

(2)聚合：氨苄西林浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的b-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去形成高聚物。这种高聚物可诱发和导致过敏反应。塞替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合。

(3)脱羧

(二)影响药物制剂稳定性的因素

1.处方因素

(1)ph的影响：许多酯类、酰胺类药物常受h+或oh-催化水解，此类药物的水解速度，主要由ph决定

(2)广义酸碱催化的影响：例如磷酸盐、醋酸盐缓冲剂对青霉素c水解的影响比枸橼酸盐大。

(3)溶剂的影响:处方中采用介电常数低的溶剂降低药物分解的速度。苯巴比妥钠注射液用介溶剂的影响电常数低丙二醇(60%)可使注射液稳定性提高。

(4)离子强度的影响：若药物与离子带相同电荷时，则降解速度随离子强度增加而增加;若药物与离子带相反电荷，离子强度增加，则降解速度降低;若药物为中性分子，此时离子强度与降解速度无关。

(5)表面活性剂的影响

(6)处方中基质或赋形剂的影响

2.外界因素对药物制剂稳定性的影响

(1)温度：一般来说，温度升高，反应速度加快。

(2)光线：酚类和分子中有双键的药物，例如：硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、泼尼松、叶酸、维生素a、维生素b、辅酶q10、硝苯吡啶

(3)空气(氧)：氧化变质，生产中注意脱氧。

(4)金属离子：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具，有催化作用

(5)湿度和水分：对固体制剂的影响较显著

(6)包装材料：特别是直接接触药品的包装材料

(三)药物制剂稳定化方法

1.控制温度：对热不稳定的药物灭菌时，一般应选择高温短时间灭菌，灭菌后迅速冷却;对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，则采用无菌操作及冷冻干燥。

2.调节ph

3.改变溶剂：在水中很不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性溶剂，或在水溶液中加入适量的非水溶剂可延缓药物的水解，减少药物的降解速度。

4.控制水分及湿度

5.遮光：棕色包装

6.驱逐氧气：蒸馏水用前煮沸5分钟;通入惰性气体;真空包装

7.加入抗氧剂或金属离子络合剂:

常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素c、半胱氨酸等。

常用的油溶性抗氧剂有叔丁基对羟基茴香醚(bha)、2，6-二叔丁基对甲酚(bht)、维生素e等。

常用的金属离子络合剂有依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等

8.其他方法

(1)改进剂型或生产工艺：①制成固体制剂:青霉素类和头孢菌素类制成注射用无菌粉针剂②制成微囊或包合物:维生素a制成微囊后稳定性提高，维生素c、硫酸亚铁制成微囊，可防止氧化。③采用直接压片或包衣工艺

(2)制备稳定的衍生物

(3)加入干燥剂及改善包装：如用3%二氧化硅作干燥剂可提高阿司匹林的稳定性

(四)药物稳定性试验方法

1.影响因素试验，亦称强化试验，是在高温、高湿、强光的剧烈条件下考察影响药物稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物影响因素试验。采用一批样品进行，将原料药供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，在规定时间内取样，检测其含量，并与0天比较。

2.加速试验：在超常试验条件下进行试验，以预测药品在常温条件下的稳定性

3.长期试验(留样观察法)

将样品在接近实际贮存条件下贮藏，每隔一定时间取样，按规定的考察项目，观察测试样品的外观质量和内在质量，根据考察结果，确定样品的有效期。

(五)药品有效期

药品有效期：该药品被批准使用的期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。

对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称为十分之一衰期，记作t0.9，通常定义为有效期。恒温时，。药品标签中的具体标注格式为“有效期至××××年××月”或者“有效期至××××年×x月××日”;也可以用数字和其他符号表示为“有效期至××××.××.”或者“有效期至××××/××/××”等。有效期至2006/07/08，则该药品可使用至2006年7月8日

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