初级药师专业知识辅导:普通剂型生物等效性试验考查指标

初级药师 责任编辑:陈湘君 2018-06-19

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普通剂型生物等效性试验考查指标

1.药动学参数

应该使用采样的实际时间来估计药动学参数。在测定单剂量给药后的生物等效性试验中,应当测定AUC0→t、AUC0→∞、剩余面积、Cmax和tmax。在采样周期72小时的试验中,并且在72小时浓度仍可被定量时,不必报告AUC0→∞和剩余面积。可以额外报告的参数包括终端消除速率常数λz和t1/2。

在稳态下测定普通制剂的生物等效性的试验中,应该测定AUC0→t、Cmax.ss和tmax.ss。

当使用尿药数据时,应该测定Ae(0→t),如果适用时测定Rmax。

在生物等效性试验中采用非房室方法估计参数。

2.母体药物或代谢物

(1)一般性原则:母体化合物的Cmax通常对检测剂型间吸收速率的差异比代谢物的Cmax更敏感,因此,评价生物等效性应该基于母体化合物的浓度。而对于生物利用度试验,如果分析方法可行,则推荐既测定母体药物,也测定其主要活性代谢物。

(2)非活性前药:即使是非活性前药,也推荐证明母体化合物的生物等效性,不必测量活性代谢物。但是某些前药可能血浆浓度很低,并且快速清除,导致难于证明母体化合物的生物等效性。在此情形下,可以接受用主要活性代物来证明生物等效性,而不测量母体化合物。

(3)使用代谢物的数据代替活性母体化合物:只有在例外的情况下才会考虑以一个代谢物代替活性母体化合物。当使用代谢物的数据代替活性母体药物的浓度时,申请者应提交任何可得到的数据,以支持代谢物的暴露将反映母体药物的吸收,且该代谢物的生成在治疗剂量下不饱和。

(4)对映异构体:一般可以接受使用非手性生物分析方法评价生物等效性。但是当如下条件全部满足或未知时,则应该测定单一对映体:对映异构体的药动学有差异;对映异构体的药效学差异显著;对映异构体的暴露(AUC)比值在不同的吸收速率下发生变化。如果一个对映体是药理活性的,另一个是非活性的或对活性的贡献很小,则用活性对映体就足以证明生物等效性。对于生物利用度试验,一般应该测定单一对映体。

(5)内源性物质:对于内源性药物的生物等效性试验,可以考虑超治疗剂量给药,只要该剂量能被很好耐受,使给药后增加的超过基线的浓度能被可靠测定,药动学参数计算就能反映给药后增加的浓度。应该在试验计划中预先规定用于基线校正的确切方法并说明理由。一般采用标准缩减线校正法,即减去个体的内源性物质给药前浓度的均值,或者减去个体给药前内源性物质的AUC。如果浓度水平远远高于内源性基线浓度,可以不需要基线校正。

(6)尿样数据的使用:如果不可能准确测量母体化合物的血浆浓度-时间曲线,则使用尿排泄数据代替血浆浓度可以被接受来确定暴露的程度。但是,当使用尿药数据估计暴露的峰值时,必须仔细说明理由。

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